МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ЯВЛЯЮЩЕГОСЯ СУБСТРАТОМ ФЕРМЕНТА БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ПРИ ЕГО СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ С ПРЕПАРАТАМИ-ИНГИБИТОРАМИ
1) зависит от состояния слизистой кишечника
2) зависит от принимаемой пищи
3) усиливается
4) угнетается (+)
Ингибиторы ферментов биотрансформации (чаще всего из системы CYP450, например кетоконазол, кларитромицин, ритонавир, верапамил) снижают активность метаболизирующих систем печени и кишечника. В результате клиренс субстрата падает, его концентрация в плазме и экспозиция (AUC) растут, усиливая эффект и риск токсичности; при выраженном эффекте уменьшается и первый проход . Для пролекарств ситуация обратная: ингибирование замедляет их превращение в активную форму и может ослаблять терапевтический ответ.
Практически это требует пересмотра доз, мониторинга побочных реакций и, по возможности, выбора альтернатив без значимого ингибирующего потенциала. Правильный вариант: угнетается (4).
| Аспект | При ингибиторах ферментов | Клинические последствия | Примеры ингибиторов | Рекомендации фармацевта |
|---|---|---|---|---|
| Метаболизм субстрата | Угнетён (↓ активность CYP, UGT и др.) | ↑ AUC, ↑ Cmax, ↑ риск токсичности | Кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, верапамил, дилтиазем, ритонавир/кобицистат, флуоксетин | Оценить необходимость снижения дозы или альтернативы |
| Первичный метаболизм (первый проход) | Снижен | ↑ Биодоступность препаратов с интенсивным первым проходом | Соки грейпфрута (ингибирование CYP3A4 кишечника) | Избегать сочетания с грейпфрутом |
| Пролекарства | Преобразование в активную форму замедляется | ↓ Эффективность (например, кодеин → морфин) | Те же ингибиторы CYP2D6/3A4 в зависимости от пути активации | Контролировать эффект, рассмотреть активные аналоги |
| Лабораторный мониторинг | Требуется чаще | Контроль концентраций/МНО/ЭКГ при узком терапевтическом окне | Варфарин, теофиллин, карбамазепин, дигоксин | Предупредить о симптомах токсичности, согласовать с врачом |
| Время появления эффекта | Часы–дни (зависит от T1/2 ингибитора/субстрата) | Риск кумуляции при длительном совместном приёме | Ритонавир (быстрый и мощный ингибитор CYP3A4) | Планировать титрацию доз, избегать самовольных отмен |