МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ЯВЛЯЮЩЕГОСЯ СУБСТРАТОМ ФЕРМЕНТА БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ПРИ ИХ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ С ПРЕПАРАТАМИ-ИНГИБИТОРАМИ
1) угнетается (+)
2) усиливается
3) не изменяется
4) изменяется в зависимости от состояния портального кровотока
Верно: **1) угнетается**. Ингибиторы ферментов биотрансформации (часто из системы CYP450 или UGT) снижают активность метаболических путей, поэтому клиренс субстрата падает, а его экспозиция (Cmax, AUC) возрастает. Это повышает риск дозозависимых нежелательных реакций и токсичности, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном.
Практически это требует уменьшения дозы субстрата, выбора альтернативы без взаимодействия либо мониторинга концентраций/ЭКГ/печёночных ферментов — в зависимости от конкретного лекарства и профиля риска пациента.
| Класс ингибитора | Примеры ингибиторов | Основные субстраты | Влияние на субстрат | Клинические риски | Рекомендации фармацевта |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP3A4 (сильные) | Кетоконазол, Итраконазол, Кларитромицин, Ритонавир, Грейпфрут | Статины (симва-, ловастатин), Блокаторы кальциевых каналов, Бензодиазепины, Опиоиды (фентанил) | ↑ AUC, ↓ клиренс | Рабдомиолиз (статины), седация/угнетение дыхания | Избегать сочетания; при необходимости — снизить дозу, мониторинг симптомов и КФК |
| CYP2D6 | Флуоксетин, Пароксетин, Бупропион, Хинидин | ТЦА, Метопролол, Тамоксифен, Трамадол | ↑ экспозиции субстратов; для пролекарств — ↓ активации | Брадикардия/гипотензия (β-блокаторы), снижение эффекта тамоксифена | Подбор альтернативы; корректировка дозы; мониторинг ЧСС/АД, эффективности терапии |
| CYP1A2 | Ципрофлоксацин, Флувоксамин | Клоzapин, Теофиллин, Тизанидин | ↑ концентрации | Седация, аритмии, судороги | Избегать комбинации с тизанидином; контроль уровней теофиллина/симптомов |
| CYP2C19 | Омепразол, Эзомепразол, Флуконазол | Клопидогрел (пролек.), Диазепам, Фенитоин | ↓ активации клопидогрела; ↑ уровней диазепама/фенитоина | Тромботические события; токсичность фенитоина | Предпочесть пантопразол к клопидогрелу; TDM фенитоина |
| CYP2C9 | Амиодарон, Флуконазол, Сульфаметоксазол | Варфарин, НПВП, Сульфонилмочевина | ↑ INR/кровотечения; ↑ риска гипогликемии | Кровотечения, гипогликемия | Частый контроль INR/глюкозы; коррекция доз |
| UGT (глюкуронирование) | Вальпроат, Атазанавир | Лоразепам, Ламотриджин, Морфин | ↑ уровней субстратов | Седация, сыпь/СJS (ламотриджин) | Постепенная титрация ламотриджина; наблюдение за седацией |
| P-gp (транспортёр) | Верапамил, Амиодарон, Макролиды | Дигоксин, Дафабигатран, Колхициин | ↑ абсорбции/уровней | Интоксикация дигоксином, кровотечения | Контроль дигоксина/креатинина; при АПК — оценка риска кровотечений |