ОДНИМ ИЗ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРАТАМ ЯВЛЯЕТСЯ
1) вазодилатация с задержкой хлорида натрия и воды
2) временная гиперактивация системы ренин-ангиотензин-альдостерон
3) снижение чувствительности рецепторов сосудистой стенки (+)
4) снижение активации симпато-адреналовой системы

При длительном применении органических нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат и др.) сосудистая стенка привыкает к постоянному притоку оксида азота и повышенному уровню цГМФ. Постепенно снижается чувствительность гуанилатциклазы и других структур гладкомышечных клеток к нитратам и NO, поэтому для достижения прежнего вазодилатирующего эффекта требуется большая доза препарата — это и есть фармакодинамическая толерантность. Варианты с активацией РААС или симпато-адреналовой системы отражают компенсаторные реакции организма на вазодилатацию, но ключевым механизмом именно толерантности считается уменьшение чувствительности сосудистых рецепторов/эффекторных систем к нитратам и NO.

Механизм	Суть процесса	Роль в действии нитратов	Роль в толерантности
Активация NO–цГМФ пути	Нитраты высвобождают NO → стимуляция гуанилатциклазы → ↑ цГМФ в гладких мышцах сосудов	Основной механизм вазодилатации (венодилатация, затем артериол)	При длительном приёме путь становится менее чувствительным
Снижение чувствительности сосудистой стенки	Уменьшается ответ гуанилатциклазы и мышечных клеток на NO/нитраты	Сначала обеспечивает хороший эффект антиангинальной терапии	Ключевой механизм толерантности к нитратам
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)	Артериальная и венозная дилатация → относительная гипоперфузия почек → ↑ ренина, ангиотензина II и альдостерона	Стремление организма восстановить АД и объём циркулирующей крови	Опосредованно ослабляет эффект нитратов, но не является основным механизмом толерантности
Активация симпато-адреналовой системы	Рефлекторная тахикардия и вазоконстрикция в ответ на падение АД	Компенсация системной вазодилатации и падения давления	Может уменьшать клиническую эффективность, но не главная причина толерантности
Задержка NaCl и воды	Следствие активации РААС и снижения почечного кровотока	Увеличение объёма крови, возможны отёки при терапии нитратами	Компенсаторный фактор, увеличивающий нагрузку на сердце, но не основной механизм толерантности

Таким образом, развитие устойчивости к действию нитратов в клинике прежде всего связывают с уменьшением чувствительности сосудистой стенки к их эффекту, а нейрогуморальные реакции (РААС, симпато-адреналовая система, задержка натрия и воды) рассматривают как сопутствующие компенсаторные механизмы, дополнительно ослабляющие общий антиангинальный эффект.