ОПРЕДЕЛЯТЬ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МОЖЕТ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИЙ
1) ангиотензин-превращающий фермент (+)
2) транспортеры органических катионов
3) ликопротеин-Р
4) CYP2D6
Индивидуальная чувствительность к ингибиторам АПФ во многом определяется полиморфизмом гена ACE (классический I/D-вариант). Он влияет на базовую активность фермента и уровень брадикинина: пациенты с различными генотипами могут отличаться по выраженности антигипертензивного эффекта, риску кашля и ангионевротического отёка — это именно фармакодинамика, т.е. что делает препарат с организмом .
В отличие от этого, полиморфизмы CYP2D6, транспортеров органических катионов (OCT/SLC22A) и P-гликопротеина (ABCB1) в первую очередь меняют всасывание, распределение и метаболизм — это фармакокинетика (что организм делает с препаратом ), влияя на концентрации и экспозицию, а не на мишень действия.
| Ген / белок | Тип влияния | Ключевые варианты | Основной эффект | Примеры ЛС | Клиническая заметка |
|---|---|---|---|---|---|
| ACE (ангиотензин-превращающий фермент) | Фармакодинамика | I/D (инсерция/делеция) | Разная активность АПФ и чувствительность к ингибированию | Эналаприл, рамиприл, периндоприл | Меняется эффективность и риск кашля/отёка |
| ADRB1 (β1-адренорецептор) | Фармакодинамика | Ser49Gly, Arg389Gly | Изменение ответа на блокады рецептора | Бисопролол, метопролол | Вариабельность снижения ЧСС и АД |
| VKORC1 | Фармакодинамика | -1639G>A | Чувствительность к ингибированию эпоксидредуктазы | Варфарин | Нужна меньшая стартовая доза при A-аллели |
| HLA-B*57:01 | Иммунная ФД (безопасность) | Аллель *57:01 | Риск гиперчувствительности | Абаковир | Скрининг обязателен перед назначением |
| CYP2D6 | Фармакокинетика | PM/IM/NM/UM фенотипы | Скорость метаболизма субстратов | Трициклики, кодеин, тамоксифен | Риск токсичности или неэффективности у PM/UM |
| CYP2C19 | Фармакокинетика | *2, *3 (LOF), *17 (GOF) | Изменение активации/клиренса | Клопидогрел, ИПП | У LOF — слабее антиагрегантный ответ |
| SLCO1B1 (OATP1B1) | Фармакокинетика | *5, c.521T>C | Снижен захват печенью | Статины (симвастатин) | Повышен риск миопатии |
| ABCB1 (P-гликопротеин) | Фармакокинетика | C3435T и др. | Транспорт через кишечник/ГЭБ | Дигоксин, дабигатран | Меняется биодоступность и экспозиция |
| SLC22A1 (OCT1) | Фармакокинетика | Потеря функции | Клеточный захват катионных ЛС | Метформин | Варьирует ГИ-переносимость и эффект |
Итого: для задач подбора терапии по эффекту на мишень ключевым является ген ACE, тогда как CYP2D6, транспортеры катионов и P-gp определяют в основном концентрации препаратов и их переносимость.