ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА, КОДИРУЮЩЕГО ТИОПУРИНМЕТИЛ-ТРАНСФЕРАЗУ, ВЛИЯЕТ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ
1) иринотекана
2) азатиоприна (+)
3) тамоксифена
4) 5-фторурацила

Полиморфизм гена TPMT (тиопуринметилтрансфераза) клинически важен для тиопуринов, потому что этот фермент участвует в их инактивации. При сниженной активности TPMT (часть вариантов гена) у пациента хуже обезвреживаются активные метаболиты, поэтому повышается экспозиция и резко растёт риск выраженной миелосупрессии при стандартных дозах. Поэтому для тиопуринов корректируют дозу и/или выбирают альтернативу, а также внимательно мониторируют общий анализ крови.

Для азатиоприна это особенно актуально: препарат превращается в 6-меркаптопурин и далее в активные тиогуаниновые нуклеотиды; при низкой активности TPMT идёт меньше метилирования и больше накопления активных метаболитов — отсюда токсичность при обычных дозировках. В отличие от этого, иринотекан, тамоксифен и 5-фторурацил имеют другие ключевые пути метаболизма (например, UGT1A1 для SN-38 у иринотекана, CYP2D6/CYP3A для тамоксифена, DPD для 5-ФУ), поэтому связь именно с TPMT для них не является определяющей.

Препарат	Ключевой путь/фермент	Роль TPMT	Что будет при низкой активности TPMT	Практическое действие
Азатиоприн	Преобразование в 6-МП → активные TGN; инактивация через TPMT	Критична для инактивации тиопуринов	↑ активные метаболиты → ↑ риск миелосупрессии, нейтропении, панцитопении	Снижение стартовой дозы/альтернатива + частый ОАК
6-меркаптопурин	Баланс: активные TGN vs метилирование через TPMT	Ключевой предохранитель от накопления активных метаболитов	↑ экспозиция TGN → тяжёлая гематотоксичность при стандартных дозах	Генотип/фенотип TPMT (и мониторинг), индивидуализация дозы
Тиогуанин	Образование TGN; часть инактивации через TPMT	Значима, хотя клинические нюансы отличаются от азатиоприна/6-МП	↑ риск токсичности (в т.ч. гематотоксичности) при высоких экспозициях	Осторожный подбор дозы + лабораторный контроль
Иринотекан	Активный метаболит SN-38; глюкуронирование UGT1A1	Не ведущая	Основной генетический риск токсичности связан не с TPMT	Ориентируются на UGT1A1 и клинический мониторинг
Тамоксифен	Активация до эндоксифена: CYP2D6 (и др. CYP)	Не ведущая	Эффект/экспозиция больше зависят от CYP, а не от TPMT	Оценка лекарственных взаимодействий (ингибиторы CYP2D6), клин. контроль
5-фторурацил	Катаболизм: DPD (DPYD)	Не ведущая	Генетический риск токсичности — преимущественно при дефиците DPD	Тестирование/учёт DPYD, снижение дозы при риске