ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ГЕНОТИПА, СООТВЕТСТВУЮЩЕГО МЕДЛЕННОМУ МЕТАБОЛИЗАТОРУ ПО ГЕНУ DPYD (ДИГИДРОПИРИМИДИНДЕГИДРОГЕНАЗЫ), ПОВЫШАЕТСЯ РИСК РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ
1) азатиоприна
2) тамоксифена
3) 5-фторурацила и капецитабина (+)
4) меркаптопурина
Верный вариант — 3: 5-фторурацил и капецитабин. При сниженной активности DPD (ген DPYD) клиренс фторпиримидинов резко падает, что многократно повышает экспозицию и риск тяжёлой токсичности — миелосупрессии, мукозита/стоматита, диареи, нейро- и кардиотоксичности, ладонно-подошвенного синдрома. Для медленных метаболизаторов (DPYD Activity Score 0–0,5) рекомендуют избегать фторпиримидинов; при промежуточном метаболизме (AS 1–1,5) стартовую дозу снижают на ~25–50% и ведут с ранним TDM (терапевтическим мониторингом) и коррекцией дозы. Эти подходы отражены в актуальных рекомендациях CPIC/DPWG и предупреждениях в инструкциях к препаратам.
Азатиоприн и меркаптопурин завязаны не на DPYD, а на TPMT/NUDT15 (риск глубокой миелосупрессии и необходимость значительного снижения доз), а клиническая эффективность тамоксифена главным образом зависит от CYP2D6 (образование эндоксифена; при бедном метаболизме чаще выбирают альтернативную гормонотерапию у постменопаузальных пациенток).
| Ген / фенотип | Activity score / метаболизм | Ключевые препараты | Основные риски | Базовые рекомендации | Примечания / источники |
|---|---|---|---|---|---|
| DPYD — бедный метаболизатор | AS 0–0,5 (медленный) | 5-ФУ, капецитабин, тегафур | Тяжёлая/фатальная токсичность | Избегать фторпиримидинов; если нет альтернатив — сильно снизить дозу + ранний TDM | CPIC/DPWG; обновлённые предупреждения FDA. |
| DPYD — промежуточный метаболизатор | AS 1–1,5 (умеренно медленный) | 5-ФУ, капецитабин | Высокий риск токсичности | Старт −25–50% от стандартной дозы, далее титрация по переносимости/TDM | Рамки снижения дозы по CPIC. |
| TPMT/NUDT15 — бедный метаболизатор | Активность резко снижена | Азатиоприн, меркаптопурин | Глубокая миелосупрессия | Существенное снижение доз (до 10% от стандартной) или подбор альтернатив | CPIC (тиопурины). |
| TPMT/NUDT15 — промежуточный | Частично снижена | Азатиоприн, меркаптопурин | Миелосупрессия | Старт 20–50% (или 30–80% для некоторых схем), частый контроль крови | Детализация в таблицах CPIC. |
| CYP2D6 — бедный метаболизатор | AS ≤ 0,25–0,5 | Тамоксифен | Низкий эндоксифен → ниже эффективность | Рассмотреть альтернативу (ингибитор ароматазы у постменопаузальных) или иные стратегии | CPIC/обзоры. |
| UGT1A1*28/*28 | Сниженная глюкуронизация | Иринотекан | Нейтропения, диарея | Снижение стартовой дозы, мониторинг крови/диареи | Онко-фармакогенетика (общие рекомендации) |
| SLCO1B1 c.521 CC | Низкий транспорт в печень | Симвастатин | Миопатия/рабдомиолиз | Низкие дозы или альтернатива (права-/розувастатин) | Кардиометаболическая ФГ (общие рекомендации) |
| HLA-B*57:01 | — | Абаковир | Гиперчувствительность (жизнеугрож.) | Полный запрет при носительстве | Стандарт тестирования перед стартом |
| HLA-B*15:02 | — | Карбамазепин | SJS/TEN | Избегать у носителей (особенно азиатского происхождения) | Стандарт тестирования перед стартом |
| G6PD-дефицит | — | Дапсон, примахин и др. | Гемолиз | Избегать или строгий мониторинг/коррекция доз | Гематология (общие рекомендации) |
: