В ОСНОВЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ПАЦИЕНТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ, ЧАЩЕ ВСЕГО ЛЕЖАТ
1) хромосомные транслокации
2) трисомии
3) однонуклеотидные полиморфизмы генов, кодирующих ферменты биотрансформации, транспортеры, молекулы-мишени лекарственных средств (+)
4) хромосомные абберации
Наиболее типичное объяснение различий в ответе на лекарства между пациентами связано с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в генах ферментов биотрансформации, транспортеров и молекул-мишеней препаратов. Такие мелкие точечные замены нуклеотидов встречаются очень часто, как правило, не вызывают грубых пороков развития, но заметно меняют скорость метаболизма, транспорт через мембраны или чувствительность рецепторов к лекарству — отсюда вариабельность эффективности и риска побочных реакций. Это и есть основа фармакогенетического тестирования, когда по генотипу прогнозируют, будет ли пациент быстрым или медленным метаболизатором и нужно ли корректировать дозу.
Крупные хромосомные аномалии (трисомии, транслокации, другие аберрации) встречаются значительно реже и чаще приводят к тяжёлым клиническим синдромам, а не к изолированным отличиям фармакологического ответа. Они могут косвенно влиять на фармакотерапию (например, через сопутствующие заболевания), но не считаются типичной молекулярной базой обычной межиндивидуальной вариабельности действия лекарств в популяции, в отличие от распространённых SNP в ключевых фармакокинетических и фармакодинамических генах.
| Ген / белок | Роль | Тип генетического варианта | Влияние на фармакокинетику / фармакодинамику | Клинический пример |
|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 | Фермент биотрансформации (фаза I) | Однонуклеотидные полиморфизмы, дупликации/делеции гена | Медленные , промежуточные , экстремально быстрые метаболизаторы | Антидепрессанты, опиоиды (кодеин → морфин) |
| CYP2C9 | Фермент биотрансформации (фаза I) | SNP в кодирующей области | Снижение клиренса препаратов, повышение экспозиции | Варфарин, НПВС (риск кровотечений и токсичности) |
| CYP2C19 | Фермент активации и метаболизма лекарств | Функционально потерянные или усиленные аллели | Изменение активации пролекарств и клиренса действующих веществ | Клопидогрель, ингибиторы протонной помпы |
| SLCO1B1 (OATP1B1) | Мембранный транспортер в печени | SNP в промоторе или кодирующей части | Снижение захвата лекарств гепатоцитами, рост концентрации в плазме | Статины (повышение риска миопатии) |
| VKORC1 | Мишень варфарина (редуктаза витамина K) | Регуляторные SNP | Изменение чувствительности к антикоагулянту | Подбор начальной и поддерживающей дозы варфарина |
| HLA-B*57:01 | Молекула HLA (иммунный ответ) | Аллельный вариант | Повышенный риск иммунно-опосредованных реакций гиперчувствительности | Абакавир, некоторые НПВС и противоэпилептические |
Таким образом, в повседневной практике фармакогенетика в первую очередь опирается именно на анализ однонуклеотидных полиморфизмов в генах ферментов, транспортеров и мишеней лекарственных средств.